普通变异型免疫缺陷病 ( common varibleimmunodeficiency , CVID) 是一组异质性疾病 , 是最常见的人类原发性免疫缺陷病之一, 以血清免疫球蛋白降低、反复细菌感染、抗体生成障碍和 B淋巴细胞不能分化为记忆细胞和浆细胞为特征。约1/ 5 CVID 患者同时伴有自身免疫现象, 约1/ 3 CVID 患者有脾肿大及淋巴组织增生。大多数 CVID 患者外周血 T、B 淋巴细胞数目正常, 但 B 淋巴细胞受抗原刺激后呈现增殖和分化障碍 , 浆细胞和记忆细胞数目下降, 血清Ig G和 IgA 水平下降, 通常 IgM 水平也下降。
CVID 病因复杂, 尚未确定, 大多数为散发病例,仅有10 %～20 %病例有家族史。大多数 CVID 家系表现为常染色体显性遗传 , 少数为常染色体隐性遗传, 遗传方式尚未明确。近年来, 随着对免疫系统的深入了解 , 以及免疫分子生物技术的飞速发展, 尽管CVID 的发病机制尚未肯定 , 但通过对CVID 分子机制的深入研究, 许多可能与 CVID 的发病有关的基因渐渐浮出水面。目前已经明确有四个基因发生突变可以导致CVID。
1、 穿膜蛋白活化物缺陷 穿膜蛋白活化物(t ransmembrane activator and CAML2int eractor , TACI ) 是肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosi s factor receptor superfamily ,TNFRSF) 成员, 功能迄今仍很模糊。近年来研究发现, TAC I基因突变与 CVID 相 关。迄今为止, CVID 患者中TACI基因突变的发生率约为8 %～10 %。基因突变在 TACI分子各区均有分布, 其中有错义突变,一个碱基突变导致其编码的氨基酸被另一种氨基酸取代, 例如 C104R、A181 E、R202 H; 有无义突变, 一个碱基突变导致提前产生终止密码子, 例如S144X 和 S194X; 还有由于插入一个碱基 A 引起的移码突变 A204。最常见的突变类型是 C104R ,迄今已经在 18 例 CVID 患者中发现, 该突变产物的 CRD2区域结构改变, 影响 TACI 与配体的结合。其次为 A181 E , 位于跨膜区, 对 TACI 的功能究竟有何影响还是未知数。
2、 ICOS缺陷 ICOS (inducible costimul atory receptor) 为共刺激分子家族成员, 由位于染色体2q3. 3 的基因编码。迄今为止全世界只发现9例 ICOS 分子缺陷的 CVID 患者, 出现在 4 个家庭, 均为相同的大片段纯合缺失。Warnat z等[ 12 ]分析了这9 例临床诊断为CVID的 ICOS 缺陷患者, 均有低丙种球蛋白血症。ICOS缺陷的 CVID 患者, 有轻度淋巴组织增生,CD19 +/ CD27+记忆B 细胞数明显下降, 但是这并非是 ICOS突变的特征, 约75 %的CVID 患者均有CD19 +/ CD27+记忆B 细胞数明显下降。目前发现的CVID 患者中的 ICOS基因缺陷均为纯合缺失,表现为常染色体隐性遗传的特征。在CVID 患者中ICOS突变所占比例非常低, 仅为1 %～2 %左右。
3、 CD19 缺陷 CD19 分子可调节B 淋巴细胞的发育、活化和增殖。B细胞表面的 CD19 分子与CD21、CD81 及CD225 分子以共价键相连, 形成一个B 细胞特异性多分子活化辅助受体, 增强B细胞对抗原刺激的敏感性, 同时也是固有免疫和适应性免疫系统的纽带。迄今为止全世界只发现 6例 ICOS 分子缺陷的 CVID 患者。研究数据提示, CD19 突变的患者B细胞发育相对正常, 但是由于缺乏 CD19 信号转导, 导致抗原刺激应答低下, 缺乏有效的体液免疫应答能力。
4、 BAFF及BAFF2R缺陷 由于BAFF分子在B 淋巴细胞发育和成熟过程中的重要作用 , 因此近年来其编码基因也作为CVID 的候选基因研究对象受到人们的关注。但是, 迄今只在1例 CVID 患者中发现了BAFF2R 缺陷, 该例患者BAFF2R的2 号外显子具有24bp 的纯合性缺失, 编码氨基酸的位置是BAFF2R 的跨膜部位。还有一些研究检测到 BAFF2R基因杂合性变异 , 但同样的变异在正常对照中也检测到, 且发生频率相当, 可能与CVID 的发病机制无关。
综上所述, 随着免疫分子技术的发展,TACI、ICOS、CD19 以及BAF F 2R 等分子缺陷与CVID 的关系逐渐被人们所了解。这些分子的突变使B 淋巴细胞在不同时期的成熟、分化和增殖受到干扰。但是, 这些分子缺陷仅仅在不到 15 %的CVID 患者中发现, 大多数 CVID 的病因尚未明确。因此, 对 CVID 分子生物学发病机制的进一步研究有助于深入了解人体的免疫系统 , 揭示CVID的病因具有十分重要的意义。
