WHIM、XHIM、XLA与粒细胞减少症
-
WHIM是一种罕见的免疫缺陷综合征，特征为疣的生成、低丙球蛋白血症、感染和先天性骨髓粒细胞缺乏症。先天性骨髓粒细胞缺乏症系指中性粒细胞滞留于骨髓中，不释放入外周血。患者中性粒细胞的其它功能如吞噬作用和杀细菌毒性皆正常。而患者的骨髓中髓细胞异常增生，成熟中性粒细胞发生如核浓缩、空泡形成等变性提示发生了凋亡。此外，患者还可发生免疫系统的其它缺陷如低丙球蛋白血症和B、T细胞数量的减少。
免疫系统的缺陷导致患者反复发生常见病原体引发的上呼吸道感染（如鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、肺炎）；但患者的临床表现多为良性，抗生素治疗效果较好。患者易发由HPV引起的疣，临床表现多样，有些患者没有或仅有极少的由，而有些患者则全身皮肤散发疣病，包括发生异常增生的生殖器尖锐湿疣。患者发生复杂先天性心脏病。
WHIM通过常染色体显性遗传。该综合征由趋化因子受体CXCR4基因发生杂合性突变引起信号通过增加所致。CXCR4及其配体——细胞间质来源于细胞的因子1在骨髓造血干细胞归位和转导、淋巴细胞移动及中性粒细胞自骨髓释放均发挥主要作用。生理情况下，上述作用为暂时的，中性粒细胞弹性蛋白酶等蛋白酶均可阻断上述作用并防止CXCR4过度活化。因此细胞间信号持续转导、患者中性粒细胞CXCR4对SDF-1反应过度均可能使中性粒细胞从骨髓释放受阻，由此导致患者先天性骨髓粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少的发生。
CD40配体缺陷症
-
CD40配体缺陷症或称X连锁高IgM综合征（XHIGM）是一种罕见且严重的原发性免疫缺陷病，患者血清IgG、IgA、IgE降低，IgM升高或正常，免疫球蛋白亚群重组缺陷。中性粒细胞减少在近2/3的患者中发生，且与牙龈炎和口腔溃疡的发生有关。从临床角度来看，细菌感染和先天性中性粒细胞减少是CD40L缺陷症最突出的临床表现。
典型XHIGM患者的症状在生后两年内出现，但一些患者在成人后才出现症状。呼吸道和消化道是感染的首发部分。患者易发如肺囊虫或隐孢子虫病等机会致病菌的感染，提示CD40L缺陷症患者的T细胞缺陷为重要原因。患者有发生慢性器官衰竭（如支气管扩张、硬化性胆管炎）和肿瘤（特别是淋巴瘤及侵袭肝、胰、胆管的癌）的风险。
该病是由编码CD40配体（CD40L，CD154）的基因突变引起，该基因表达于T细胞。上述突变影响T细胞和B细胞相互作用。CD40L-CD40的相互作用对依赖于T细胞的B细胞增殖和抗体亚型转化发挥不可或缺的作用。目前中性粒细胞减少与CD40L缺陷之间的关系仍未知。有研究者提出患者自身抗中性粒细胞抗体的出现可能是原因。但目前尚无确切证据证明上述观点。还有学者提出髓细胞分化缺陷导致发育阻滞，或引起成熟粒细胞从骨髓释放入外周血缺陷。
低丙球蛋白血症伴B细胞缺失
-
低丙球蛋白血症伴B细胞缺失为一种抗体缺陷病，特征为外周血B细胞严重降低或缺失，血清中所有免疫球蛋白亚型均严重下降。该病最初称为X连锁低丙球蛋白血症，但之后却有该病的常染色体隐性遗传形式报道。患者的典型症状为生后一年内即发生反复细菌感染。近20%患者的中性粒细胞数量降低，但仅发生于免疫球蛋白替代治疗之前。
B细胞的缺失使得该病患者易发生反复细菌感染，特别是呼吸道和消化道。本病患者常发生关节炎，在一些患者中分离到了化脓性致病病因。常染色体隐性遗传形式的本病患者的临床表现同XLA患者相似，但表现型更加严重。近1/3被报道的常染色体隐性遗传的患者在病程中均有中性粒细胞减少。
Bruton’s酪氨酸激酶（BTK）是Tec激酶家族的成员，为骨髓B前细胞发育所必需，而该基因突变则导致XLA。发生低丙球蛋白血症的极少数患者的突变发生在μ重链（IGHM），Igα（CD79A），Igβ（CD79B），λ5（IGLL1）和B细胞链接蛋白（BLNK）基因，上述情况均会导致该病的常染色体隐性遗传形式发生。XLA患者骨髓的前粒细胞的数量下降提示BTK基因突变对骨髓髓细胞的成熟起之间影响。但低丙球蛋白血症伴B细胞缺失的其它类型的中性粒细胞减少提示仍存在间接机制导致该病，如细胞因子合成减少。
